Статины являются одной из наиболее часто назначаемых групп гиполипидемических средств. В настоящее время в России используются: флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, Аторвастатин и розувастатин. В новом «Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС)» (Россий­ская газета от 13 января 2010 г.) осталось 2 статина: симвастатин и аторвастатин. В этой связи возникают, как минимум, два вопроса: во–первых, почему среди «новых» статинов был выбран именно атовастатин и, во–вторых, достаточно ли его для решения широкого спектра клинических задач? Несомненно, что такой выбор был осознанным, объективным и опирался прежде всего на эффективность, доказательную базу и стоимость.
Сравнительная
эффективность статинов
Сегодня ни у кого не вызывает сомнения прямая корреляция между уровнем холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови и сердечно–сосудистой смертностью. Поэтому главной целью гиполипидемической терапии является снижение именно ХС ЛПНП.
Последние мета–анализы показывают, что наиболее эффективными препаратами для лечения выраженных нарушений липидного обмена являются синтетические статины [7] (аторвастатин в суточной дозе 10 мг снижает уровень ЛПНП в среднем на 39%, ловастатин и правастатин в дозе 40 мг – на 31%, симвастатин 40 мг – на 35–41%, флувастатин 40–80 мг – на 25–35%, розувастатин 10 мг – 39–45%) [15]. Очевидно, что применение 10 мг аторвастатина эквивалентно 20 мг симвастатина, 40 мг ловастатина и правастатина, 80 мг флувастатина. В этих дозах сравниваемые статины [10] снижают концентрацию ХС ЛПНП в среднем на 34%, а общего ХС – на 27%, в то время как аторвастатин снижает их на 55% (а по данным ряда исследований, на 61%) и на 46% соответственно. Отличительной чертой аторвастатина является его способность эффективно снижать уровень триглицеридов на 23–45%, что сопоставимо с эффектом розувастатина. Не только розувастатин, но и аторвастатин снижает уровень СРБ и влияет на содержание ЛПВП. Результаты крупнейшего исследования ЮПИТЕР показали, что розувастатин в первые 12 мес. повысил содержание ЛПВП только на 4%. В то же время аторвастатин показал высокую эффективность в широком диапазоне дозировок (от 5 до 80 мг в сутки), что чрезвычайно важно при проведении агрессивной гиполипидемической терапии.
Сравнение результатов крупных клинических исследований (рис. 1) позволяет сделать вывод о том, что на аторвастатине наиболее часто можно достичь целевого уровня липидов.
Доказательная база применения статинов. По выражению Graham Jackson, мир вплотную подошел к порогу «великой войны между статинами». В качестве критериев предпочтительности того или иного статина, как правило, аппелируют либо к лабораторно–биохимической эффективности, либо к способности снижать общую и сердечно–сосудистую летальность. Хотя при назначении многих статинов удается достичь нормализации липидных параметров крови при правильно подобранной дозировке, накоплена большая доказательная база, согласно которой именно аторвастатин значительно эффективнее симвастатина и розывастатина в снижении сердечно–срсудистых осложнений.
Опираясь на результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований (CARE и WOSCOPS – правастатин, 4S – симвастатин), констатируют снижение риска коронарной летальности на 20–42%, частоты развития инфаркта миокарда – на 25–37%, частоты развития инсульта – на 28–31%. Однако необходимо отметить, что режим дозирования и исходный уровень ХС в этих исследованиях были принципиально различными (в исследованиях CARE и WOSCOPS правастатин [18] назначали пациентам с уровнем суммарного холестерина в крови 4,0–6,2 ммоль/л в дозе 40 мг в сутки, а в исследовании 4S [14] симвастатин назначали при гиперхолестеринемии 5,5–8,0 ммоль/л и в суточной дозе 20–40 мг). Представ­ляется, что такой подход опосредованного сравнения эффективности препаратов не соответствует принципам доказательной медицины. А кроме этого, игнорируются данные о влиянии статинов на другие клинически важные суррогатные точки и при другой сопутствующей гиперлипидемии патологии. Если сравнить результаты исследований GREACE [1] и 4S, то оказывается, что аторвастатин почти в 2 раза более выраженно по сравнению с симвастатином снижает общую смертность, смертность от ИБС, количество инфарктов и инсультов (рис. 2).
Более того, выявляется явное преимущество аторвастатина перед симвастатином по скорости снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений: аторвастатин снижает риск их развития уже через три месяца приема препарата, а симвастатин – только через 1,5 года.
Не вдаваясь в дискуссию о целесообразности использования более высоких доз статинов с самого начала лечения ими, важно иметь в виду результаты исследования GREAСE [1], в котором начальная доза аторвастатина составляла 20 мг в сутки (средняя доза 24 мг в сутки). 95% на этой дозе аторвастатина достигли целевого уровня холестерина ЛПНП, в то время как в группе обычного лечения это было сделано только у 3% больных.
Особый интерес для клиницистов представляет возможность статинов не только предотвращать или замедлять развитие, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки. Аторвастатин доказал возможность замедления и регресса атеросклеротической бляшки, как минимум, в двух крупных исследованиях с использованием внутрисосудистой ультразвуковой методики REVERSAL [11] и ESTABLISH [13]. При этом очень интересно сравнение результатов исследований ESTABLISH (аторвастатин) и ASTEROID (розувастатин) [12]. 6–месячная терапия аторвастатином в дозе 20 мг в сутки приводила к уменьшению размера атеромы на 13,1%, в то время как 24–месячная терапия розувастатином в дозе 40 мг в сутки сопровождалась уменьшением размера атеромы на 6,8%. Обращает на себя внимание тот факт, что средняя терапевтическая доза аторвастатина по выраженности и скорости уменьшения атеромы выглядела, как минимум, не хуже высокой дозы розувастатина.
Если проанализировать количество исследований по статинам с «твердыми» конечными точками (общая смертность, сердечно–сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт) и по числу включенных в них пациентов, то аторвастатин лидирует по числу работ, наряду с симвастатином и правастатином, несмотря на то, что появился на рынке значительно позже них.
Итак, можно заключить, что аторвастатин позволяет не только добиться выраженного и стойкого снижения атерогенных фракций липидов и улучшить липидный профиль в целом, существенного замедления прогрессирование атеросклероза, но и что самое главное позволяет доказано снизить риск развития ССО. При этом именно аторвастатин в наибольшей степени соответствует принципу лечения атеросклероза: лечим не высокий холестерин, а пациента с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений.
Клинически значимое
взаимодействие статинов
и других лекарственных средств
С момента появления статинов активно стал обсуждаться вопрос о возможном положительном синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с антигипертензивными препаратами. Имевшее место разочарование после опубликования результатов субисследования ALLHAT–LLA (к проводимой антигипертензивной терапии добавлялся правастатин) было развеяно только после окончания исследования ASCOT–LLA [16,17]. В исследовании ASCOT–LLA на фоне терапии амлодипин + периндоприл было выявлено снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 36%, а также вторичных конечных точек (фатального и нефатального инсульта – на 27%, всех сердечно–сосудистых событий и процедур – на 21%, всех коронарных событий – на 29%). В то же время в группе больных, у которых применялась схема лечения амлодипин + периндоприл + аторвастатин, относительный риск снижения развития нефатального ИМ и фатальной ИБС составлял 48%, а фатального и нефатального инсульта – 44%.
По–видимому, именно сочетание амлодипина и аторвастатина является наиболее оптимальным для реализации синергетического взаимодействия [2]. В одном из исследований было показано, что именно комбинация амлодипина и аторвастатина в наибольшей степени обеспечивает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД [3,8].
Этому факту есть несколько объяснений. Прежде всего амлодипин и аторвастатин являются несомненными лидерами в своих классах препаратов. Кроме этого, комбинация амлодипин + аторвастатин оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина (IL–6), фактор некроза опухоли–альфа (TNF–alpha) и чувствительность к инсулину (ИР). Было показано, что y 50 па­циентов с нормальным уровнем холестерина (общий холестерин <5,2 ммоль/л], индексом массы тела >/=30 кг/м2 и повышение ДАД >90 и <105 мм рт.ст. и САД >140 и <180 мм рт.ст.) в условиях перекрестного исследования (cross–over design) через 12 недель имеются существенные различия между двумя сравниваемыми режимами терапии (амлодипин 10 мг и амлодипин 10 мг + аторвастатин 20 мг). На фоне монотерапии амлодипином имело место снижение САД и ДАД (соответственно на 17,1 и 14,3 мм рт.ст., p=0,008), TNF–alpha (с 3,66±1,6 до 3,09±1,1 пкг/мл, p=0,045) и ИР (с 4,58±0,7 до 3,88±0,6, p=0,007). При использовании комбинации амлодипин + аторвастатин было выявлено снижение САД и ДАД (соответственно на 22,5 и 17,7 мм рт.ст.; p=0,04 при сравнении с монотерапией амлодипином), TNF–alpha (на 2,59±0,9 пкг/мл; p=0,038 при сравнении с амлодипином, ИР (на 2,86±0,4; p=0,007 при сравнении с амлодипином), IL–6 (с 7,93±1,9 до 5.59±1,2 пкг/мл; p=0,007 по сравнению с амлодипином) и общего холестерина (с 4,3±0,5 до 3,6±0,4 ммоль/л; p=0,008 по сравнению с амлодипином). Очевидно, что комбинация амлодипин + аторвастатин не только обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, но и значительно сильнее уменьшает проявления инсулинорезистентности и воспаления [5].
Многие авторы считают, что возможно взаимодействие между амлодипином и статинами на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий [3,8].
Фармакоэкономика статинов. Большой практический интерес представляет соотношение эффективность/стоимость при гиполипидемической терапии. В масштабном исследовании CURVES было показано, что высокая эффективность аторвастатина по влиянию на уровень ХС ЛПНП предопределяет его лучшие фармакоэкономические показатели по сравнению с другими статинами.
Принципиально важно подчеркнуть, что все вышеизложенное, начиная от снижения уровня липидов и заканчивая стабилизацией и регрессом атеросклеротической бляшки, касалось исключительно оригинального аторвастатина – Липримара (компания «Pfizer»), и автоматически экстраполировать эти данные на многочисленные генерики аторвастатина, существующие в России, нельзя. Безусловно, среди них есть и качественные препараты, но свою клиническую и терапевтическую эффективность (хотя бы по влиянию на основные, суррогатные точки) они должны доказывать в прямых сравнительных исследованиях.
В качестве подтверждения вышесказанного о приемуществах Липримара можно привести результататы анализа 80 тыс. пациентов из базы данных Real World по снижению риска развития сердечно–сосудистых осложнений в сравнении с симвастатином. Ретроспективный анализ Buena vista крупной американской базы данных, показал, что пациенты, получавшие Липримар (аторвастатин кальция, компания «Пфайзер»), имели на 14% более низкий риск сердечно–сосудистых осложнений, в том числе инфарктов миокарда и инсультов, по сравнению с пациентами, принимавшими симвастатин даже после коррекции дозы. В анализ были включены 61 324 пациента, принимавших Липримар и 19 585 принимавших симвастатин, которые не получали статины в течение 6 месяцев до начала исследования. Первичная конечная точка определялась госпитализацией вследствие инфаркта миокарда, инсульта, микроинсульта (транзиторной ишемической атаки), загрудинных болей (стенокардия) или ишемической болезни сердца, сосудистой патологии или других состояний, требующих кардиохирургических вмешательств, и оценивалась после приема статина в течение минимум 3 месяцев терапии.
При анализе, который учитывал снижение риска сердечно–сосудистых событий, начиная с первого дня терапии Липримаром, по сравнению с группой симвастатина отмечалось уменьшение риска на 26% ниже. Различия в клиническом эффекте у больных, принимавших Липримар или симвастатин, были очевидны уже в течение первых 3 месяцев и нарастали соответственно во время дальнейшего периода наблюдения.
Интересно, что в ранее выполненном сходном исследовании в Нидерландах с участием 3500 пациентов и проведенном на основе данных врачей общей практики было показано, что у пациентов, получавших Липримар, снижение риска сердечно–сосудистых событий было на 30% больше, чем у получавших другие статины (симвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин).
Таким образом, сегодня аторвастатин (Липримар) является единственным статином, сочетающим снижение уровней ЛПНП с 39 до 60% и доказательную базу в виде более 400 выполняемых и уже выполненных клинических исследований с участием более 80 тыс. пациентов (из них более 50 тыс. больных приняли участие в более 10 исследованиях по изучению конечных исходов и посвященных снижению риска развития сердеч­но–сосудистых событий).